Давайте сразу в галоп: забудьте это, как страшный сон. В этом тезисе есть только отчасти правильные слова, а все остальное – глубоко неверно. Представьте человека, который говорит: «Я ЗОЖ-ник, практически не ем холестерин. Зачем мне тогда Эзетимиб? Что он там вообще собирается блокировать?»

Вопрос совершенно нормальный. Более того, он кажется почти безупречно логичным, если представить кишечник просто трубкой, в которую вместе с едой поступает какое-то количество холестерина, а Эзетимиб мешает ему всосаться. Проблема только в одном: в реальном кишечнике большая часть холестерина появляется вовсе не из еды! И это – все меняет…

Даже если человек каким-то образом умудрится съесть за сутки ровно ноль миллиграммов холестерина, через просвет его кишечника всё равно пройдёт больше грамма (!) собственного холестерина. И вот с этого момента история Эзетимиба становится гораздо интереснее.

Обычный наш рацион питания приносит приблизительно 300–500 мг холестерина в сутки. Много это или мало? Для ответа нужно посмотреть на два других источника. Первый, и тут вы удивитесь для начала, – это клетки самого кишечника. Его эпителий относится к наиболее быстро обновляющимся тканям организма. Энтероциты постоянно рождаются, перемещаются к вершинам ворсинок и затем слущиваются в просвет кишки. Вместе с их клеточными мембранами в просвет кишечника ежедневно попадает ещё примерно 300 мг холестерина. Ровно столько, сколько вы едите. Но дальше – интереснее.

Основной поставщик холестерина в кишечник — печень. С желчью она ежедневно выбрасывает туда порядка 800–1200 мг холестерина. То есть зачастую в два-три раза больше, чем человек получает с пищей. Получается довольно непривычная арифметика: вы можете съесть 0мг холестерина, а кишечник все-равно ежедневно оперирует его цифрой до 1,5 грамма (!). Это в три раза больше, если вы будете нескромно есть … Именно поэтому Эзетимибу строго говоря «наплевать» едите вы холестерин или нет, у него и так работы полно: он работает прежде всего с огромным пулом эндогенного, то есть нашего собственного холестерина.

Интересное наблюдение: в исследовании гиперхолестеринемических пациентов Эзетимиб уменьшал абсорбцию холестерина у обычного человека в среднем примерно на 54%, а у вегетарианцев даже больше — на 58%. Более того, в этом исследовании строгие вегетарианцы получали с пищей всего около 30 мг холестерина в сутки. После назначения Эзетимиба выделение холестерина с калом выросло примерно на 373 мг/сут. То есть отсутствие большого количества животного холестерина в рационе вовсе не устраняет фармакологическую мишень препарата.

Кто-то спросит – а как печень выводит холестерин в кишечник? Нет, понятно, что с желчью – а что там его так много? Или с желчными кислотами? Для информации — не надо и нельзя смешивать холестерин желчи с желчными кислотами. Это разные сущности. Но тут тоже есть несколько интересных цифр.

У взрослого человека печень образует примерно 0,6–1,0 литра желчи в сутки, часто в литературе приводят средний ориентир около 800 мл/сут. На 95% это вода. Для желчи общего желчного протока концентрацию холестерина описывают в диапазоне 100-300 мг/100мл, что составляет даже по нижнему пределу 0,1%. Всего-то. Но желчи – литр! А это уже 1000 мг минимум.

А при более высокой концентрации поток может быть существенно больше. Поэтому прямые физиологические измерения дают ориентир примерно 800–1200 мг свободного холестерина, секретируемого с желчью в кишечник ежедневно, а в отдельных условиях билиарная секреция может достигать порядка 2 г/сут.

И здесь возникает важнейший момент. Выделить холестерин в желчь ещё не означает вывести его из организма. Печень вроде бы отправила холестерин в кишечник. Казалось бы, остаётся только вывести его с калом. Но организм начинает забирать значительную его часть обратно. И тонкая регуляция этого забора обратно очень важна для человека.

В щёточной кайме энтероцитов находится белок NPC1L1, с красивым названием белок Ниманна-Пика (Niemann—Pick C1-Like 1). Это одна из ключевых систем поступления холестерина из просвета кишечника внутрь энтероцита. И белку NPC1L1 совершенно безразлично, откуда появилась конкретная молекула холестерина — прилетела с желчью, находилась в мембране погибшего энтероцита или всё-таки приехала утром внутри яичного желтка? Для NPC1L1 это просто холестерин.

В среднем человек всасывает около 50% доступного кишечного холестерина, хотя индивидуальный диапазон очень широк. Поэтому только из 800-1200 мг холестерина, поступившего с желчью, обратно может всосаться порядка 500 мг в сутки.

Эзетимиб ингибирует NPC1L1 и резко уменьшает поступление холестерина из просвета кишечника в энтероцит. В классическом исследовании 10 мг Эзетимиба уменьшали фракционную абсорбцию холестерина примерно на 54%.

Поэтому считать Эзетимиб препаратом, который просто «не даёт всасываться холестерину из еды», принципиально неверно. Он мешает организму возвращать обратно значительную часть собственного холестерина, который сам организм предварительно вывел в кишечник.

Вот здесь находится, пожалуй, самая важная часть механизма гиполипидемического действия Эзетимиба. Блокируя NPC1L1 в кишечнике, Эзетимиб снижает поток холестерина к печени. Тем самым уменьшая его внутрипеченочный пул. Чтобы понять, почему падает ЛПНП, надо пройти ещё один шаг. Если печень ощущает недостаток холестерина – а она его ощутит, то у нее есть отличный, проверенный временем механизм компенсации – захватить холестерин из циркулирующей крови и компенсировать недостаток поступления из кишечника. Как?

Печень просто увеличивает количество LDL-R рецепторов на своей поверхности и ими ловит частицы ЛПНП, захватывая их внутрь гепатоцита. Понятно, что чем больше удочек, тем эффективнее улов. Это мы и видим по анализу! ЛПНП снижается.

PS: LDL-R = Low Density Lipoprotein Receptor = ЛПНП-рецептор

Поэтому если говорить не о непосредственной молекулярной мишени препарата, а о механизме его влияния именно на концентрацию ЛПНП в крови, ключевой конечный исполнитель этого эффекта — LDL-рецептор (LDL-R). Эзетимиб заставляет организм брать холестерин из других источников, вот и все, и один из них – плазма крови. Все очень физиологично. (другой – конечно синтез de novo)

Очень похожая логика прослеживается при действии статинов и бемпедоевой кислоты. Биохимически они действуют по-разному, но эффект один и тот же – печень чувствует недостаток холестерина внутри и компенсирует этот недостаток ускоренным захватом ЛПНП из крови. Т.е. конечный эффекторный механизм влияния на концентрацию ЛПНП – это количество активных рецепторов LDL-R. Именно поэтому так хорошо сочетаются Эзетимиб и статины. Действуя по-разному, они активируют в конце концов один и тот же механизм снижения ЛПНП.

Что интересно: организм пытается сопротивляться обоим препаратам. При подавлении синтеза холестерина статином может компенсаторно увеличиваться кишечная абсорбция. При блокировании абсорбции Эзетимибом, наоборот, усиливается эндогенный синтез холестерина — в одном метаболическом исследовании он вырос примерно на 89%. А вот когда они идут в спарке в ряде случаев отмечается очень сильный эффект снижения ЛПНП: холестериновый «голод» в печени индуцированный блокадой 2 источников даром не проходит.

Можно вообще не есть холестерин. Но за сутки организм все-равно отправит в кишечник больше грамма холестерина. Значительная часть этого холестерина могла бы снова вернуться в организм через белок Ниманна-Пика NPC1L1. Эзетимиб разрывает эту рециркуляцию. А биография этого холестерина – ему дзинь )

Во всей рассказанной истории есть один глубокий смысл. Конечным эффекторным звеном большинства наших основных липидоснижающих препаратов выступает рецептор LDL-R. Это касается статинов, Эзетимиба, Бемпедоевой кислоты, ингибиторов PCSK9 и Инклисирана. А что если сам рецептор оказывается поврежденным? Мутации в гене LDLR хорошо описаны, известны и составляют огромную нишу гетерозиготной и гомозиготной семейной гиперхолестеринемии. Тогда печень может сколько угодно получать сигнал «холестерина мало, выставляй больше LDL-рецепторов», но количество полноценно работающих рецепторов будет ограничено. И это скажется на эффекте препарата(ов).

Причём мутации LDLR бывают разными. Условно есть receptor-defective варианты, когда рецептор сохраняет часть активности, и receptor-negative/null, когда одна аллель практически не даёт функционального рецептора. В консенсусе EAS null-варианты определяются как примерно =<2% остаточной активности, defective — как 2–70%. А пациент этого может и не знать. Тогда мы потенциально можем получить интересную картину: мощная комбинация липидсижающих препаратов выполняет свою роль – количество рецепторов LDL-R серьезно растет, а … LDL (ЛПНП) упорно стоят на месте или падают незначительно.

И здесь природа уже поставила почти идеальный эксперимент. В исследовании ORION-5 у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией мощный Инклисиран снизил PCSK9 примерно на 61%, LDL-R стали почти бессмертными — то есть свою непосредственную молекулярную задачу препарат выполнил. А LDL-C почти не изменился: placebo-corrected снижение составило всего 1,7%. Такая вот история, а началось все с простого: «я не ем холестерин» …