Механизм действия

Бемпедоевая кислота (BA) подавляет активность АТФ-цитратлиазы, фермента, расположенного выше 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (фермент, на который действуют статины). Блокируя синтез холестерина, BA увеличивает экспрессию рецепторов к ЛПНП на поверхности клеток печени и, соответственно, увеличивает клиренс ЛПНП из кровотока.

Бемпедоевая кислота является пролекарством, которое активируется в печени ферментом long-chain acyl-CoA synthetase-1, отсутствующим в скелетных мышцах. Этот специфический шаг активации направляет действие препарата в сторону от мышц, потенциально снижая риск мышечных побочных эффектов, связанных со статинами.

Доказательная база

Данные для рекомендаций по бемпедоевой кислоте были получены из мета-анализа 7 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с участием 17 924 человек. Продолжительность наблюдения варьировала от 4 недель до 3.4 лет. Включенные исследования охватывали взрослых с повышенным уровнем ЛПНП, с или без гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (HeFH), с или без сердечно-сосудистых заболеваний (CVD), принимавших максимально переносимые дозы статинов. Использование статинов варьировало в разных исследованиях от 8 % до 99 % участников.

Большая часть данных о событиях получена из крупного исследования CLEAR Outcomes, где 70 % участников имели установленные АССЗ, но только 22 % получали терапию статинами. При разработке рекомендаций оценивались такие исходы, как общая смертность, смертность от сердечно-сосудистых причин, любой инфаркт миокарда (ИМ), любой инсульт, коронарная реваскуляризация, прекращение лечения из-за побочных эффектов и события периферических сосудистых заболеваний (PVD).

Эффективность (влияние на исходы)

Бемпедоевая кислота приводит к небольшому снижению риска инфаркта миокарда (на 11 меньше на 1000 участников, 95 % ДИ — от 15 до 5 меньше). Она, вероятно, не приводит к клинически значимому снижению общей смертности или инсульта. Она не приводит к клинически значимому снижению смертности от сердечно-сосудистых причин или коронарной реваскуляризации. Она может приводить к незначительному снижению событий периферических сосудистых заболеваний

Большинство РКИ с БА были нацелены в первую очередь на оценку снижения уровня ЛПНП-холестерина, а не на сбор «жестких» конечных точек (смерть, инсульт). Например, в мета-анализе семи исследований (≈18 000 участников) основное внимание уделялось ЛПНП и частоте побочных эффектов. Чтобы надёжно уловить разницу в смертности или инсульте, требуются очень крупные и длительные исследования (тысячи пациентов и несколько лет наблюдения). В большинстве существующих РКИ сроки и численность просто не позволяли достичь статистической мощности для надёжного доказа влияния на общую смертность или инсульт.

Результаты CLEAR Outcomes

Самое крупное на данный момент исследование БА — CLEAR Outcomes — включало около 13 490 пациентов с непереносимостью статинов или с низкой переносимостью их доз. Там действительно зафиксировали снижение уровня ЛПНП на ≈21–23 % относительно плацебо, однако по жёстким исходам:

• Общая смертность: статистически значимое различие не обнаружено.
• Смертность от ССЗ: не было убедительного снижения.
• Инсульт: разница между группами оказалась минимальной и не достигла уровня статистической значимости.

Иными словами, хотя БА улучшала лабораторный профиль (ЛПНП), она не демонстрировала существенного влияния на риск смерти или инсульта за время наблюдения (~2–3 года).

Почему БА не «дожимает» до снижения смертности и инсульта

Лёгкое и «чистое» снижение ЛПНП без других эффектов. В отличие от статинов, которые, помимо чистого эффекта на ЛПНП, обладают плейотропными свойствами: противовоспалительным, стабилизирующим атеросклеротические бляшки и т. д. БА снижает синтез холестерина именно на уровне цитратлиазы, но не влияет напрямую на воспаление в сосудистой стенке.

Выборка пациентов. Во многих РКИ включались пациенты без явных исходных ССЗ (или с низким–средним риском), и у них абсолютный риск смерти или инсульта изначально был невысок. При небольшом «разрыве» в клинических исходах (скажем, 1–2 % абсолютного риска) может потребоваться значительно больше участников или более длительное наблюдение, чтобы зафиксировать статистически значимый эффект.

Перспективы долгосрочных данных

Поскольку БА сравнительно «новый» препарат (одобрён FDA в 2020 г.), долгосрочные данные по смертности и инсульту ещё накапливаются. Возможно, при расширении показаний на пациентов с очень высоким риском (например, недавний острый коронарный синдром + очень высокий ЛПНП) мы увидим какую-то клиническую разницу, но на сегодня таких сведений нет.

Соответствие клиническим рекомендациям

Из-за отсутствия доказанного влияния на смертность или инсульт БА включают преимущественно как опцию для пациентов:

  • с очень высоким кардиоваскулярным риском, у которых нельзя довести ЛПНП до целевых уровней только статинами или ингибиторами PCSK9;
  • которые не переносят даже минимальные дозы статинов из-за мышечных побочных эффектов.

В этих ситуациях основной целью является достижение целевого ЛПНП, а не напрямую снижение смертности или инсульта. Поэтому БА рассматривают как «последний шаг» для достижения нужного уровня ЛПНП, когда другие лекарства либо не дотягивают, либо противопоказаны.

Безопасность и побочные эффекты

Бемпедоевая кислота, вероятно, приводит к умеренному увеличению прекращения лечения из-за побочных эффектов (на 21 больше на 1000 участников, 95 % ДИ от 1 до 45 больше).

Возможные побочные эффекты включают гиперурикемию, фибрилляцию предсердий, боль в животе, анемию, тромбоцитоз, боль в спине, инфекции верхних дыхательных путей, а также риск потенциального вреда, такого как подагра, желчнокаменная болезнь и разрыв сухожилий.

Первичная профилактика

Доказательства пользы бемпедоевой кислоты при первичной профилактике ограничены. Вторичный анализ крупнейшего исследования показал потенциальную пользу при первичной профилактике, однако число таких участников было небольшим, и все они имели высокий риск АССЗ.

Совместное принятие решений

Выбор лечения должен определяться при совместном подходе к принятию решений, включая обсуждение потенциальных преимуществ и недостатков лечения, особенно учитывая потенциально серьезные побочные эффекты. Пациенты должны быть проинформированы о возможных рисках (подагра, желчнокаменная болезнь и разрыв сухожилий).

Дозировка и применение

Рекомендованная доза составляет 180 мг один раз в день перорально.

Противопоказания/Меры предосторожности

Следует соблюдать осторожность или учитывать противопоказания у лиц с аллергией на бемпедоевую кислоту или ее компоненты, а также при беременности и грудном вскармливании. Кроме того, препарат противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности.

Стоимость

Стоимость бемпедоевой кислоты оценивается как умеренная . Доступность может быть ограничена стоимостью и отсутствием включения в программы реимбурсации во многих регионах.

По данным онлайн-аптек в России, средняя розничная цена бестселлера (блистер 30 табл. по 180 мг) составляет примерно 3 100–3 300 ₽ за упаковку. Например, в «Аптеке.ру» препарат стоит 3 209 ₽ за 30 таблеток apteka.rufarmani.ru, а в других аналогичных сервисах цены варьируют от 3 136 ₽ до 3 299 ₽ за ту же фасовку planetazdorovo.rupharmindex.ru. Variации до 3 900 ₽ или выше встречаются реже и обычно связаны с наличием скидок, акций или малых запасов препарата.

Таким образом, бемпедоевая кислота рассматривается в первую очередь как опция для пациентов, не переносящих статины, с установленным АССЗ или высоким риском АССЗ, для достижения целевых уровней ЛПНП и снижения риска ИМ, но с обязательным учетом потенциальных побочных эффектов и обсуждением решения с пациентом.

Дополнительная информация

Бемпедоевая кислота была одобрена FDA в 2020 году, как дополнительная терапия к максимально переносимой статиновой терапии (в этом отличие от текущих рекомендаций) или в случае непереносимости статинов. Снижение уровня ЛПНП при приеме BA составляет около 18–25 % в зависимости от фоновой терапии. Согласно рекомендациям ESC/EAS, Бемпедоевая кислота может использоваться у пациентов, которым не удалось достичь целевых уровней ЛПНП на фоне статинов и/или других гиполипидемических препаратов. Также BA не приводит к усилению мышечных симптомов, что делает ее ценным вариантом при гипертриглицеридемии в сочетании с мышечными побочными эффектами статинов.