На основе рекомендаций составлена подробная информация об инклисиране:
- Статус рекомендации
- Эксперты AACE пришли к выводу, что недостаточно доказательств для того, чтобы высказываться за или против использования инклисирана у взрослых лиц с дислипидемией. Это обозначено как «Нет рекомендаций, недостаточно доказательств».
- Обоснование отсутствия рекомендации
- Причина отсутствия рекомендации заключается в том, что для этого препарата было мало исследований и сердечно-сосудистых событий в мета-анализе, что не позволяет определить баланс потенциальных пользы и вреда при его использовании в дополнение к обычному лечению.
- Существующая неопределенность и ограниченность доказательной базы требуют проведения адекватно обоснованных долгосрочных исследований с оценкой сердечно-сосудистых исходов. Ожидается завершение долгосрочных исследований, чтобы лучше понять влияние инклисирана на сердечно-сосудистые события и смертность.
- Механизм действия
- Инклисиран является малой интерферирующей РНК (siRNA), которая блокирует синтез PCSK9.
- Его конъюгация с N-ацетилгалактозамином направляет его действие в печень, где он приводит к каталитическому расщеплению матричной РНК PCSK9.
- Подавляя синтез PCSK9, инклисиран увеличивает экспрессию рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов, способствуя захвату ЛПНП и снижению уровня циркулирующего ЛПНП.
- Одобренное применение
- Инклисиран одобрен FDA в качестве дополнения к диете и терапии статинами в максимально переносимой дозе для лечения взрослых лиц с первичной гиперлипидемией, включая пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (HeFH) или АССЗ, которые нуждаются в дополнительном снижении уровня ЛПНП-Х.
- Он также одобрен FDA для снижения уровня ЛПНП-Х у взрослых с первичной гиперлипидемией, получающих медикаментозное лечение и требующих дополнительного снижения липидов.
- Дозировка и применение
- Рекомендованная доза составляет 284 мг, вводится медицинским работником в виде однократной подкожной инъекции: первоначально, затем через 3 месяца, и далее каждые 6 месяцев.
- Инклисиран должен вводиться в медицинском учреждении.
- Доказательная база (для данного анализа)
- Данные для рекомендаций по инклисирану были получены из систематического обзора умеренного качества, включавшего 4 рандомизированных контролируемых исследования (РКИ), результаты которых были представлены в 3 публикациях. Эти исследования в основном фокусировались на снижении ЛПНП-Х, но также сообщали о сердечно-сосудистых событиях или смертности как части анализа безопасности.
- В исследованиях участвовало 4226 человек, с продолжительностью наблюдения от 8 до 77 недель. Основные исследования, внесшие вклад в доказательную базу, это фаза 3 исследований ORION 9, 10 и 11, которые тестировали одобренную дозу инклисирана (284 мг) в течение 18 месяцев.
- В мета-анализе было мало исследований и событий, а доверительные интервалы включали потенциальную пользу и вред, что привело к оценке достоверности доказательств как низкой.
- Влияние на исходы (по данным имеющихся краткосрочных исследований)
- На основании имеющихся данных, инклисиран может не приводить к клинически значимому снижению общей смертности, смертности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, инсульта или инфаркта миокарда.
- Наибольшая разница в абсолютном риске составляла 3 меньше случаев инсульта (95% ДИ от 8 меньше до 29 больше) и 3 меньше случаев ИМ (95% ДИ от 14 меньше до 21 больше) на 1000 участников, однако эти снижения не считаются клинически значимыми.
- События периферических сосудистых заболеваний (PVD) или коронарная реваскуляризация не измерялись в включенных исследованиях.
- Безопасность и побочные эффекты
- Инклисиран может не приводить к клинически значимому увеличению прекращения лечения из-за побочных эффектов. Оценка нежелательных эффектов была признана тривиальной.
- К возможным побочным эффектам, о которых сообщалось в исследованиях, относятся реакции в месте инъекции, артралгия и бронхит.
- Клинические особенности и соображения
- Режим дозирования дважды в год (после первых двух доз) был признан привлекательным для пациентов с проблемами соблюдения режима приема лекарств.
- Препарат ассоциируется с высокими затратами.
- Помимо стоимости самого лекарства, существуют дополнительные расходы, связанные со временем персонала на предварительное разрешение, работу со страховыми отказами и апелляциями, а также на хранение и введение препарата.
- Отсутствие доступа к препарату для незастрахованных и недостаточно застрахованных лиц, а также необходимость его введения в медицинском учреждении были оценены как потенциально негативно влияющие на равенство доступа к медицинской помощи.
- Несмотря на то, что инклисиран эффективно снижает уровень ЛПНП-Х и одобрен FDA для этой цели, рабочая группа не смогла определить баланс пользы для сердечно-сосудистых исходов и смертности над потенциальным вредом из-за ограниченности данных на данный момент.
- Будущие исследования
- Рабочая группа с нетерпением ожидает завершения долгосрочных исследований для лучшего понимания влияния инклисирана на сердечно-сосудистые события и смертность.
- В настоящее время проводятся такие исследования, как ORION-4 (ожидаемое завершение в 2026 г.) и VICTORION-2 PREVENT (ожидаемое завершение в 2027 г.). Эти исследования должны предоставить более надежные данные о влиянии инклисирана на сердечно-сосудистые события, включая экстренную коронарную реваскуляризацию и общую смертность. Исследование VICTORION-2 PREVENT также сообщит о неблагоприятных событиях с основными конечностями, что признано важным исходом для принятия клинических решений.
- Меры предосторожности/противопоказания
- Следует соблюдать осторожность или учитывать противопоказания у лиц с аллергией на инклисиран или его компоненты.
Таким образом, согласно данному документу, по инклисирану пока нет четких рекомендаций из-за недостатка долгосрочных данных о его влиянии на сердечно-сосудистые исходы и смертность, несмотря на известный механизм действия по снижению ЛПНП-Х и одобрение FDA для этой цели. Ожидаются результаты текущих крупных исследований.
