Билирубин крови представляет из себя гидрофобную молекулу, полученную путем последовательной деградации гема (комплексного соединения порфирина и железа 2+) при расщеплении гемсодержащих белков: гемоглобина, миоглобина и системы цитохромов. Схема метаболизма выглядит достаточно просто: гем -> биливердин -> билирубин. Некоторым биохимикам важно понимать, что биливердин -> билирубин это реакция восстановления. Поэтому при некоторых условиях (о них в примечании) билирубин с «удовольствием» окислится назад в биливердин.

Поучившийся билирубин – малорастворимое в воде вещество и в роли «транспорта» для него выступает молекула альбумина. Именно связка билирубин-альбумин и присутствует в крови, как СВОБОДНЫЙ (неконъюгированный, непрямой) билирубин. Свободный билирубин, концентрации которого превосходят связывающие способности альбумина – достаточно токсическое для человека вещество, проникающее и в клетки, и через гематоэнцефалический барьер. Последнее может привести к ядерной желтухе у новорожденных и серьезной нейротоксичности с поражением слуха, параличам, апноэ и тд. Физиологически важно помнить: связывающая способность альбумина падает при нарастании ацидоза и повышении температуры.

Коньюгация свободного билирубина из крови происходит в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, в микросомах. Вот тут и начинаются некоторые интересные подробности этого процесса. Первое, и это важно для дальнейшего понимания, гепатоцит имеет 2 «полюса» : базальная или синусоидальная часть, которая обращена в кровоток. И апикальная часть, которая обращена в желчеток. Т.е. – это некий небольшой цех, куда с одной стороны (через базальную часть) заходит неконъюгированный (свободный) билирубин, в цеху происходит его обработка (конъюгация) и продукт ( конъюгированный билирубин) выходит с другой стороны (через апикальную часть).

Захват и транспортировка билирубина из крови осуществляется посредством ворсинок базальной (синусоидальной) части и благодаря ферменту глутатион-S-трансферазе. Именно этот фермент транспортирует неконъюгированный билирубин к микросомам гепатоцита, где и происходит конъюгация.

Таким образом, захваченный свободный билирубин доставляется этим ферментом к микросомам гепатоцитов, где и начинается его конъюгация с обязательным участием фермента UDP-glucuronyl-transferase. (Уридин – 5-ДиФосфат глюкуронилтрансфераза = УДФ-глюкуронилтрансфераза = УДФ-ГТ)

Далее будут детально рассмотрены основные синдромы и патофизиология процессов, которые связаны с нарушением процесса конъюгации билирубина. А нарушения процесса конъюгации могут быть на 3 уровнях:

Эта- доброкачественная свободная билирубинемия, хронически протекающая болезнь. Была впервые диагностирована в 1901 году французским гастроэнтерологом Огюстеном Николя Жильбером. В патогенезе синдрома лежит нарушение захвата билирубина из-за  нарушения его транспорта глутатион-S-трансферазой, доставляющей неконъюгированный билирубин к микросомам гепатоцитов, а также неполноценность фермента микросом уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (той самой УДФ-глюкуронилтрансферазы), при помощи которого осуществляется конъюгация билирубина с глюкуроновой кислотой.

Фактически мы имеем и патологию захвата ( из-за транспорта), и медленное конъюгирование.

Внимание – не патологическое конъюгирование, а медленное. УДФ-глюкуронилтрансфераза работает! Но не так активно, как хотелось бы. Падение активности обычно не превышает 30% от нормы. Однако в реальности на выраженность симптомов и выраженность свободной (непрямой билирубинемии) основное действие оказывает не транспорт, а именно неполноценная активность УДФ-глюкуронилтрансферазы. Но все же помним, что и транспорт может быть при чем, если он – единственное место нарушения — ну тогда это уж очень «мягкий» Жильбер будет.

Морфологическое повреждение обычно характеризуется умеренной жировой дистрофией печени и то не всегда. Уровень билирубина редко превышает 100 мкмоль/л и то – это бывает во время провоцирующих событий: инфекция, голодание, стресс, физическая нагрузка. Диагноз синдрома Жильбера выставляется как первая линия сразу, если нет данных в пользу повреждения печени (АСТ-АЛТ), и обструкционных проблем (ГГТ-ЩФ) и есть данные по флуктуации свободного билирубина крови в пределах 30-70 мкмоль/л.

Лечение обычно не требуется. У мужчин встречается чаще чем у женщин от 2 до 7 раз. Примерно от 3 до 7 % популяции западных стран поражены с-ом Жильбера. На что стоит обратить внимание – так это проверить нет ли усиленного (скрытого) гемолиза, что так же приводит к свободной гипербилирубинемие: анализ крови на морфологию эритроцитов, ретикулоциты, гаптоглобин. Учитывая, что может быть свободная гипербилирубинемия от недостаточной активности УДФ-глюкуронилтрансферазы и + усиленного гемолиза некоторые авторы выделяют:

Барбитураты, и в частности фенобарбитал, способствуют достаточно быстрой пролиферации клеток эндоплазматического ретикулума гепатоцитов и услиливают активность микросомальных ферментов печени. УДФ-глюкуронилтрансфераза не исключение. Фенобарбитал поднимает ее активность и нивелериует симптомы Жильбера, что иногда применяется как в диагностике, так и в лечении. На фоне фенобарбитала свободный билирубин может упасть в 3 раза.

А вот это уже злокачественная свободная билирубинемия. Но она характерна для новорожденных, характеризуется ПОЛНОЙ или ЗНАЧИТЕЛЬНОЙ неактивностью УДФ-глюкуронилтрансферазы, что приводит к резкому росту свободной билирубинемии до цифр 200-400 мкмоль /л и выше. Бывает I и II типов, особенно злокачественная – I типа, когда практически полное отсутствие данного фермента и в желчи просто нет прямого билирубина. Такие пациенты редко доживают до 2 лет, обычно смерть наступает в течение первых суток/месяцев жизни из-за повреждения нервной системы: токсическая энцефалопатия (повреждаются клетки базальных ядер головного мозга), что приводит к системной органной недостаточности. Очень редкая патология.

II тип более «мягкий», флуктуации билирубина происходят на уровнях 100-430 мкмоль/л, в крови определяется и небольшое количество прямого билирубина ( конъюгация очень слабо, но идет), неплохой результат дает применение фенобарбитала (стимулирует УДФ-глюкуронилтрансферазу) и фототерапия – разрушает свободный билирубин в тканях. Встречается чаще.

Билирубин поглощает синий свет с длиной волны 450—460 нм, при этом происходят процессы поворота его колец вокруг центральной оси молекулы (изомеризация) , которые трансформируют билирубин в малотоксичный и выводящийся люмирубин (вернее люмирубины, там несколько видов).

Следующие 2 поражения, характеризуются прямой (конъюгированной) гипербилирубинемией. Соответственно захват билирубина из крови нормальный, конъюгация нормальная, а потом что-то идет не так. Что?

генетический дефект каналикулярного белка MRP2, который выводит конъюгированный билирубин через апикальную часть гепатоцита в желчные протоки. Конъюгированный гемоглобин накапливается в гепатоцитах – что вызывает регургитацию его в кровоток и извращение метаболизма адреналина, приводящее к накоплению меланина в печени – шоколадная печень. В 70 % случаев синдром Дабина — Джонсона проявляется в молодом возрасте (до 20 лет), очень редко у людей старше 50 лет.
Заболевание очень редкое, не влияет на продолжительность жизни пациентов. Но клиническая симптоматика обычно более выражена, чем при других мягких поражениях: повышенная утомляемость, плохой аппетит, боли в правом подреберье, диарея. Желтуха может быть постоянной, а также сопровождаться нерезким кожным зудом. Диспепсические кризы, самочувствие всегда плохое. У некоторых больных заболевание десятилетиями протекает бессимптомно.

Здесь конъюгированна гипербилирубинемия носит более интересный характер.
У Дабина-Джонсона нарушен «отводящий насос» в апикальной части гепатоцита, через которую он в норме и должен выводиться. А у Ротора – нарушен обратный захват конюъюгированного билирубина белками OATP1B1 и OATP1B3 на базальной мембане, обращенной в кровоток. Т.е. конъюгированный билирубин по градиенту концентрации просачивается туда, куда не должен. Их генетических дефект приводит к тому, что контролирующие белки сбоят. Не сильно, но сбоят.

Синдром Ротора – это легкое подобие синдрома Дабина-Джонсона, болезнь мягкая, возникает в детском возрасте, нарушения активности печеночных ферментов нет ( а у Дабина может быть, хоть и небольшой, но подъем АЛТ/АСТ). Может быть интермиттирующая желтуха, но часто болезнь течет бессимптомно.

Теория теорией, но о какой нозологии надо думать и с чем дифференцировать, когда пациент приносит анализ — а там оно. Что подозревать у пациента с гипербилирубинемией?

Мы сейчас будем говорить о редких вещах – когда конъюгированный билирубин повышен, а общая фракция – нет или повышена незначительно. При этом печеночные трансаминазы АСТ/АЛТ молчат и показатели холестаза в виде ЩФ и ГГТ тоже норма. При этом конъюгированный билирубин составляетоколо 50% от общего или превышает 7 мкмоль/л при повышении общего до 34,2 мкмоль/л. Это возможно только в 2 случаях:

• Дабин-Джонсона синдром ;
• Ротора синдром.

Обычно их не различают, поскольку тактика ведения/наблюдения не отличается в силу доброкачественного течения.

Такая сочетанная форма представляет наибольшие сложности и встречается наиболее часто. Важно составить диагностический алгоритм подхода. Самый главный вопрос начального этапа – гипербилирубинемия сочетается с измененными печеночными показателями ( АСТ-АЛТ-ГГТ-ЩФ) или нет.