Сильная рекомендация означает: абсолютно ясно, что польза превышает риски.
Условная рекомендация означает: с бОльшей долей вероятности польза превышает риски, но присутствует неопределенность.

Доказательства высокого уровня – ожидаемый эффект интервенции точно или очень близко соответствует нашим ожиданиям.
Доказательства средней достоверности — ожидаемый эффект интервенции скорее всего будет соответствовать ожиданиям, но есть некоторые вариации.
Доказательства низкой достоверности – уверенность в эффекте можно ограничить фразой: применение может дать эффект.

Лекарства для лечения остеопороза

Несмотря на то, что существует несколько классов медикаментов для лечения остеопороза и остеопении, особенности их применения (предпочтения в разных ситуациях, длительность лечения и тд), а тем более выбор препаратов часто «остаются за скобками» терапевтической интервенции. Препараты чаще всего назначаются из известных конкретному врачу по опыту или отзывам коллег. Действительно, сложно промахнуться, когда известные всем бифосфонаты (тот же алендронат или золендронат) составляют чуть ли не подавляющую основу лечения.

Кто-то возразит – а что Пролиа (деносозумаб) хуже? А как же известная и эффективная Форстео (терипаратид)? А ведь гинекологи не забывают и о ралоксифене, кто-то с нетерпением ждет «Ивенити» (Evenity, ромосозумаб). А многие еще не забыли Миакальцик (кальцитонин). Положение несколько осложняется тем, что остеопороз в определенном смысле — непредсказуемая болезнь. Перелом можно получить, а можно при определенных правилах передвижения и осторожности – нет. Перелом может быть клиническим – с соответствующими болевыми синдромами и подходами к лечению, включая хирургию, а может быть только находкой на рентгене (рентгенологическим). Перелом может быть единичный или множественный, да в разных местах: позвоночник, шейка бедра, дистальные участки предплечья (реже другие части скелета), а препараты и классы по данным исследований по-разному влияют на разные переломы.

Более того, нет лекарств без побочных явлений. И препараты для лечения остеопороза совсем не исключение. Особенно когда мы понимаем, что их целевая аудитория – люди в возрасте, часто 70+, и там зачастую не обходится без сопутствующих заболеваний и приема других медикаментов. Но сочетанное применение – еще одна тема для разбора, однако и сами препараты против остеопороза разных групп могут «похвастаться» разнообразными побочными явлениями: от тошноты и головной боли до повышенных рисков инфаркта/инсульта, некроза челюсти, тромбозов вен и потенциации переломов в других частях скелета. Конечно, как тут не вспомнить анекдот: будем лечить или пусть живет? И это при том, когда мы понимаем, что для предотвращения 1 перелома надо пролечить достаточно большое количество людей под угрозой. Выбор, однако, серьезный…

Не скрою – основу моего анализа и рекомендаций составляет долговременный прогноз безопасности и влияния препаратов на предотвращение симптоматических переломов. При этом отмечу – нет универсального препарата для всех. Мужчины и женщины существенно отличаются по отклику, что-то из лекарств выгоднее для позвоночника, что-то для бедра, преимущества зависят от срока и не всегда в прямой зависимости. При этом повторю: если перед тобой достаточно сохранный пациент, скажем с пограничной МПК и пограничным FRAX, и внутренний голос говорит – да дай ему золендронат 1 раз в год и успокойся, всегда есть сомнения – а он потом с 2-х месячной артралгией и непонятными болями к тебе ходить не будет с немым вопросом: доктор мы так остеопороз лечим или?

Итак, что будем рассматривать под призмой прогноза, безопасности, побочных явлений?

1. Бифосфонаты (современные) с разных ракурсов: алендроновая, золендроновая, ризендроновая и ибандроновая кислоты (причем покажу, что ибандронат, Бонавиа – в каком-то смысле проигрышный препарат, а ризендронат по совокупности факторов – один из лучших);
2. Ингибитор RANK-рецепторов – Пролиа (деносумаб);
3. Ингибитор склеростина – Ромосозумаб. У нас редкий препарат и к тому же достаточно дорогой;
4. Терипаратид (Форстео) – когда, кому, преимущества; Абалопаратид, как альтернатива;
5. Ралоксифен (SERM препарат: Селективный Модулятор Эстрогеновых Рецепторов) – анализ имеющихся данных;
6. Миакальцик (и вообще препараты кальцитонина) – показания и профиль безопасности;
7. Чем лечиться не надо, по крайней мере, с доказательной точки зрения.

Все препараты для лечения остеопороза делятся на 2 группы: антирезорбтивные и анаболические средства для костей. Препараты существенно отличаются не только по механизму действия или осложнениям, но что важнее, по долговременному прогнозу.

Антирезорбтивные препараты, особенности.

Это наиболее часто применяемая группа препаратов, к которым относятся бифосфонаты, деносумаб, эстрогены и ралоксифен. По названию интуитивно понятно, что они препятствуют резорбции (рассасыванию, деградации) костной ткани. Проще говоря, в костной структуре есть 2 группы клеток, которые противоположны по своему действию. Одни клетки создают костную ткань, минерализуют ее, увеличивая МПК (минеральную плотность кости) – это остеобласты. А другие отвечают за уничтожение костной ткани, ее резорбцию – это остеокласты.

Спросите: а зачем резорбция нужна, может остеокласты это вредные клетки? Нет, конечно, причин удаления костного матрикса много – от микроповреждений и изменения векторов нагрузки в кости до постоянной перестройки ее структуры. И да, те же остеокласты удаляют излишек костной мозоли при сращении костей. Весь этот динамический процесс называется ремоделированием. Под этим термином как раз и подразумевается процесс перестройки кости — динамическое разрушение старой костной ткани, резорбция и образование новой – остеогенез. Костная ткань – это живая сущность, которая, постоянно обновляется: она стареет, умирает, остеокласты ее растворяют, а остеобласты откладывают новую костную массу, формируя молодую кость.

Обычно процессы ремоделирования сбалансированы – сколько разрушилось, столько новой кости и образовалось. Процесс ремоделирования очень тонко и четко контролируется различными биологически активными веществами – от гормонов и гормоноподобных веществ до различных интерлейкинов. Но вот при остеопорозе остеокласты, резорбирующие клетки, начинают проявлять излишнюю активность: они разрушают больше, чем успевают синтезировать старенькие остеобласты. Кость постепенно становится более «рыхлой».

Первое, что напрашивается – а если притормозить активность остеокластов? Разрушителей кости станет меньше, их активность уменьшится – процессы остеопороза должны существенно замедлиться. Именно так! Бифосфонаты, деносумаб и др., как антирезорбтивные препараты, существенно снижают активность остеокластов, восстанавливая «паритет» в процессах ремоделирования. Механизм их действия абсолютно разный (я этому уделю отдельное внимание, кто интересуется, тот прочтет – там есть интересные, но биохимически сложные процессы, это для специалистов), но конечная точка одна: тормоз для остеокластов.

И тут важно притормозить их, но не остановить: умирающая ткань требует своего удаления, если их «перетормозить», это чревато асептическими некрозами, поскольку умершая ткань перестает удаляться (и со временем может инфицироваться – все равно микроорганизмы проникнут через крово- или лимфоток в мертвую кость, тогда некроз войдет в септическую стадию) – так в небольшом количестве случаев возникают знаменитые некрозы челюсти при лечении этой группой препаратов. Чуть подробнее.

ИТОГО: бифосфонаты, деносумаб, эстрогены и ралоксифен, как антирезорбтивные препараты, тормозят активность остеокластов, тем самым препятствуют или замедляют процесс разрушения кости.

Анаболические средства.

Это совсем другая группа препаратов и действующая иным образом. К анаболическим средствам при остеопорозе относят терипаратид, абалопаратид, ромосозумаб. Никто не скрывает, что идеальная терапия остеопороза должна нормализовать прочность костей за счет восстановления дефицита костной массы и архитектуры кости. А это означает активацию остеобластов, клеток-строителей кости тем или иным способом. Антирезорбтивные препараты, рассмотренные выше, приводят в норму костный баланс и увеличивают МПК за счет торможения процессов резорбции, но они не стимулируют костеобразование и не восстанавливают нарушенную архитектуру скелета.

В то же время стимуляция остеобластов и повышенный синтез костного матрикса так же приведет к нормализации костного баланса, но при этом мы должны получить бОльшую выгоду за счет нескольких механизмов:

1. Усиленный синтез кости подразумевает не только повышенную минерализацию, но и усиленный синтез коллагеновой, гибкой основы, что положительно скажется на устойчивости костной ткани к переломам. Улучшается архитектура скелета – это раз.
2. Разные анаболические агенты по-разному действуют на остеокласты (клетки-разрушители) – одни стимулируют их, а другие тормозят. И в том, и в другом случае мы получим выгоду. При стимуляции остеокластической резорбции активированные остеобласты попросту будут иметь дополнительные места строительства, при торможении – банальный прирост производительности. Это два.

Принципиально, «анаболический подход» видится более выгодным с любой стороны: мы не только увеличиваем МПК и восстанавливаем баланс ремоделирования, но и восстанавливаем архитектуру кости, имея к тому же новые строительные места. Все так, если бы… в организме был простой выключатель – тут стимулируем остеобласты, а тут выключаем остеокласты. Что первый, что второй подход связаны с изощренными методами стимуляции/торможения, передовыми исследованиями во взаимодействии между клетками кости и динамическим влиянием того или иного медикамента.

Достаточно сказать, что терипаратид, как очень эффективный анаболик, аналог ПТГ гормона человека (паратгормона щитовидной железы) — по идее должен работать наоборот! Ведь паратгормон (при той же болезни Педжета) мобилизует кальций из кости, снижает МПК и вызывает остеомаляцию. А ромосозумаб, ингибируя склеростин, выделяющийся гладкими мышцами в том числе может привести … к повышенному риску сердечно-сосудистых событий. Так что тут есть где и что сравнить по результату: эффективность/безопасность, да еще и во времени.

Механизм действия препаратов. Материал для специалистов и интересующихся вопросом точек приложения лекарственных средств при остеопорозе. Известная физиология и межклеточное взаимодействие. Много специфической биохимии процессов, дополнительная информация.

Учитывая вышесказанное, врачу желательно не попасть в ситуацию: хотел как лучше, а получилось, как всегда. Например: хочу дать быстрый и качественный прирост МПК, анаболики, и, в частности, Росомозумаб – самое оно, назначаю. А у пациента стенокардия, раз и инфаркт через год получил… Поэтому:

Профиль безопасности / эффективность препаратов.

Вообще-то, я думаю, все понимают, что нет абсолютно безопасных препаратов. Но из всего набора лекарств всегда хочется выбрать тот, который обладает наименьшими побочными явлениями. Первая группа медикаментов – бифосфонаты, у них есть масса преимуществ, но не обходится без «ложки дегтя».

Бифосфонаты
– препараты, которые давно применяются (современные бифосфонаты – это уже 3-я генерация препаратов), хорошо изучены их все эффекты, включая побочные явления, поэтому от этой группы не приходится ждать «новостей». Широкая вариация их дозирования – ежедневное применение, 1 раз в неделю, 1 раз в месяц или даже 1 раз в год и доступная цена на большинство препаратов делают их самыми востребованными при лечении остеопороза. Однако, есть и характерные особенности.

Бифосфонаты в таблетках достаточно агрессивны по отношению к желудочно-кишечному тракту и могут вызвать эрозивно-язвенное повреждение верхних отделов пищеварительных путей. Поэтому они противопоказаны людям с острыми воспалительными, язвенными и стриктурными поражениями пищевода (сужение, варикоз, ахалазия), желудка и 12-ти перстной кишки. В стадии ремиссии или компенсации болезни (если это не механическое препятствие в пищеводе), они могут применяться на еженедельной или ежемесячной основе. При этом надо четко соблюдать инструкцию по применению: утром, строго натощак, таблетку запить 150 мл воды и оставаться в вертикальном положении (сидя или стоя, но не лежа) не менее 30 минут. Все это необходимо для ускоренного прохождения принятым медикаментом верхних отделов жкт. Прием пищи может начинаться не ранее 30 минут (лучше через час, идеально – через 2).

Тем не менее, все эти препятствия, связанные с сопутствующим поражением верхних отделов жкт, можно обойти внутривенным применением золендроновой кислоты.

Бифосфонаты не применяются (или применяется только по неотложным показаниям после оценки специалиста) у людей с Хронической Почечной Недостаточностью (ХПН), когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) падает ниже 30-35 мл в минуту. Упомяну и индивидуальную непереносимость, которая может оказаться – пожалуй и все противопоказания для инициации терапии (ожидается, что пациент без дефицита кальция и витамина Д). Фактически надо оценить состояние жкт и убедиться, что у пациента нет далеко зашедшей стадии ХПН. Что ожидать в процессе лечения?

Обычно бифосфонаты переносятся хорошо. Наиболее известные, нечастые побочные явления это: головокружение или головная боль, симптомы со стороны пищеварительного тракта: преходящие болевые ощущения, запор или понос, метеоризм, преходящие периферические отеки. Принципиально – ничего того, что обращает на себя серьезное внимание. И все же есть несколько «моментов», на которые хотелось бы указать отдельно.

1. Боли в костях, мышцах и суставах. Поскольку бифосфонаты надолго и крепко связываются с минеральным компонентом кости (гидроксиаппатитами), то в ряде случаев пациенты указывают на скелетный болевой синдром различной локализации и интенсивности. При этом он более всего характерен для повышенных дозировок. Например, вв применение золендроновой кислоты (Акласта, Резокластин) 1 раз в год в дозе 5 мг (очень удобно – 30 минут капельница и год гуляй) во многих случаях сопровождается такими болями в той или иной степени. Не всегда, но и не редко. При этом пациенты описывают состояние, как гриппоподобное, порой с подъемом температуры к фебрильным цифрам в течение 1-3 дней. Разработан целый неформальный протокол, облегчающий применение препарата – адекватная гидратация перед процедурой (выпить достаточное количество жидкости), принять или таблетку нурофена, или парацетамола, иногда с антигистаминным. Что надо понимать – такие симптомы ослабевают/исчезают вовсе при курсовом применении.

2. Некроз челюсти (чаще всего локальный некроз нижней челюсти). Я должен упомянуть об этом редком осложнении. Его сложно описать статистически. Данные проведенных метаанализов по РКИ указывают на статистически недостоверный вывод, но такой результат объясним – невозможно выделить однородные группы людей для рандомизации и длительного наблюдения. Одни пациенты получают современное лечение ревматоидного полиартрита (инфликсимаб, ритуксимаб), принимают противоопухолевые препараты, высокие дозы глюкокортикоидов или выполняют стоматологические операции по показаниям (включая удаление зуба/ов). Другие – этого не делают, при этом у всех разные сроки приема бифосфонатов. А осложнение – достаточно редкое и описывается чаще всего, как наблюдение. Тем не менее – оно есть и встречается с частотой примерно 1 человек на 10 000 лечений в интактной группе и растет примерно к 2-3 людям из 1000 пролеченных на фоне приема цитостатиков, глюкокортикоидов, антиревматоидных препаратов и стоматвмешательствах. Требует отмены препаратов, санации и грамотного ведения очага некроза. Встречается редко, в основном после 3-х лет лечения и вероятность события возрастает при длительном применении бифосфонатов (7-10 лет). Но скажу еще раз – это очень редкое осложнение, характерное для длительного лечения и одновременного применения других очень активных препаратов, влияющих на костный метаболизм.

3. Атипичный перелом бедра. Еще одно редкое осложнение, которое надо рассмотреть в контексте длительности применения бифосфонатов. Отличный пример такого перелома привел уважаемый Андрей Волна здесь. Вообще-то бифосфонаты назначаются с целью предотвращения различных переломов, среди которых типичный перелом бедра – это шейка бедренной кости. При этом, как ни странно, у некоторых пациентов после 5-ти лет лечения (и вероятность этого события растет после 7-ми лет) может возникнуть атипичный подвертельный или даже диафизарный перелом бедренной кости. Эти наблюдения добавляют существенный рационализм в длительность применения бифосфонатов, о которых мы сейчас и поговорим.

Хорошо, с головной болью, метеоризмом и ОРВИ симптоматикой ясно и переживем, но вот получить некроз нижней челюсти или атипичный перелом бедра не очень-то хочется. Для этого есть четкие рекомендации по продолжительности лечения, которые эти существенные осложнения сводят к самому минимуму, отодвигая горизонт их появления за сроки лечения.

Если у пациента низкий/средний риск переломов, а это означает: отсутствие переломов до начала лечения и стабильная, пусть не улучшающаяся, но стабильная МПК (денситометрия, минеральная плотность кости), то Task Force of the American Society of Bone and Mineral Research считает необходимым прекратить лечение бифосфонатами через 3 года для золендроната, через 5 лет для алендроната и ризендроната. Вот в течение этого времени и должна быть достигнута, как минимум, стабилизация процесса. И только если у пациента на лечении бифосфонатами случился перелом, то срок лечения может быть расширен на золендронате до 6 лет, на алендронате и ризендронате — до 10 лет. При этом я бы рекомендовал переоценить стратегию лечения и, как минимум, сделать рентген исследование бедер перед продлением лечения.

Вообще, вопрос ведения конкретного пациента индивидуален. Если у пациента существует высокий риск перелома (далее я поясню, что это такое), то его и лечить надо по-другому – анаболическими средствами на первом этапе. При возникновении тех или иных осложнений – изменение в тактике лечения всегда очень персонифицировано.

Итого: бифосфонаты в своей массе – это достаточно безопасные препараты, со своими особенностями по болям в костях (чаще при в/в введении) и двумя редкими, но существенными осложнениями: некроз челюсти и атипичный перелом бедра. Оба эти серьезные осложнения контролируются длительностью терапии и грамотным сочетанием препаратов на лечении.

Но остался последний и интересный вопрос: бифосфонатов много – алендронат, золендронат, ризендронат, ибандронат. Может что-то из них лучше/хуже? Препараты можно посмотреть здесь. И вот тут появляются клинические данные. А насколько эффективны бифосфонаты в предотвращении тех или иных переломов? Сегодня нам хорошо понятно, что применение бифосфонатов уменьшает количество переломов и шейки бедра, и позвоночника, и других переломов скелета (данные высокого уровня доказательности). По полу, по защите конкретной части скелета сведения такие:

• У женщин бифосфонаты защищают и бедро, и позвоночник, и другие части скелета, начиная с первого года применения. Но защитная роль в отношении клинических переломов позвоночника примерно в 3 раза выше, чем в отношении шейки бедра. А если взять в учет «немые» рентгенологические переломы позвоночника, то бифосфонаты защищают позвоночник женщин в 10 раз лучше, чем бедро.
• У мужчин, похоже, что защиты шейки бедра совсем нет… А защита позвоночника «работает» только после 3-х лет применения и только от рентгенологически фиксируемых переломов. Вот такие-то дела…

Хорошо, а какой препарат применять? Тут тоже есть особенности: есть сравнительные данные по эффективности бифосфонатов с и без предыдущего перелома позвоночника, в возрастной категории до и после 75 лет. И это интересные данные, к которым стоит прислушаться.

Очень противоречивые (я бы назвал это словом — несостоятельные) данные по ибандронату (Бонвива). Те исследования, которыми мы располагаем показывают, что этот бифосфонат не влияет ни на частоту переломов шейки бедра, ни на частоту других переломов, кроме позвоночника – но в отношении позвоночника влияние только на рентгенологически обнаруживаемые дефекты, клинические переломы он тоже не уменьшает. А оно того стоит?

Поэтому наш выбор сужается до 3 препаратов: наиболее дешевая алендроновая кислота (чаще всего принимается 70 мг 1 раз в неделю), более дорогой ризендронат (чаще всего применяется по 35 мг 1 раз в неделю или 150 мг 1 раз в месяц) и золендроновая кислота для внутривенной инъекции 1 раз в год. И тут самое интересное по разнообразным данным:

• Систематический обзор 43 РКИ с вовлечением 71 809 женщин в постменопаузе дал следующие результаты – наиболее рентабельным (цена — эффективность) было применение золендроната и алендроната. Первый давал очень быстрый эффект, второй отличался небольшой стоимостью (честно, я сомневаюсь, что рентабельность у пациента на первом месте, у государства – да, у пациента – нет)
• Но другой систематический обзор указал, что клинические преимущества по переносимости и общему эффекту на качество жизни выше у алендроната и ризендроната.
• Много исследований по алендронату: если он применялся 5 лет, то нет рисков по переломам шейки бедра еще 5 лет, а вот риски переломов позвоночника после окончания лечения растут. И это требует контроля денситометрией.
• По ризедронату и золендронату особенно интересно: если отменить первый через 5 лет, а второй через 3 года, то через год МПК падает к начальному уровню, но… риски переломов как шейки бедра, так и позвоночника при этом не растут, что определяет именно эти препараты из БФ, как оптимальный выбор для лечения…

А учитывая то, что анализ подгрупп тоже дает свои жесткие данные, а именно:

• Применение сроком до 3 лет (хоть 1 год) с предыдущим переломом позвоночника – выбор золендронат;
• Применение сроком до 3 лет, но без предшествующих переломов – все 3 препарата не отличаются;
• Применение 3-5 лет с предыдущим переломом – все 3 препарата хороши;
• Применение 3-5 лет без предшествующих переломов – золендронат или ризендронат;
• Применение 3-5 лет и возраст выше 75 лет — золендронат или ризендронат.

Нехитрый анализ приведет к простейшим выводам:

1. Золендронат даст наиболее быстрый эффект с предшествующим переломом позвоночника, но придется мириться с возможным (?) гриппоподобным синдромом после введения. Оптимальный срок лечения составит 3 года.
2. Максимальное улучшение качества жизни в горизонте до 5 лет лечения и 5 лет после него скорее всего даст ризендронат, особенно учитывая, что его можно применять 1 раз в месяц.
3. Алендронат — рабочая и дешевая лошадка, которая уступает в скорости золендронату, чуть проигрывает ризендронату по отдаленной стабилизации, но вполне адекватно «работает» при применении в течение 5 лет.

Деносумаб (Пролиа)
— препарат, который тоже уже прошел достаточный период изучения и знаком всем специалистам по остеопорозу. Режим дозирования один – 60 мг препарата п/к 1 раз в 6 месяцев. Обычно переносится хорошо, но для него характерны все те же побочные явления, что и для бифосфонатов (с такими же особенностями сочетанного применения других препаратов):

1. Костно-мышечный болевой синдром, но реже и менее выраженный чем, к примеру, от золендроновой кислоты;
2. Остеонекроз челюсти (очень редко);
3. Атипичный перелом бедра (очень редко);

Есть и хорошее отличие для Деносумаба – он не оказывает ухудшения у пациентов с почечной недостаточностью и скоростью клубочковой фильтрации 15-30 мл/мин., у этой категории пациентов Деносумаб может применяться. Правда, количество пациентов на лечении именно с такой СКФ в исследовании FREEDOM было ограничено, но его применение никак не сказалось на деятельности почек. Сделать окончательные выводы для этой категории пока сложно: ухудшения деятельности почек нет, но будет ли эффект предотвращения переломов – это дело недалекого будущего.

При этом разумен изначальный вопрос: а что ТАКОГО в Деносумабе, что делает его лучше/хуже давно изученных бифосфонатов? Может он предотвращает переломы лучше? Или весы склоняются в его пользу при определенном анамнезе? (переломов до лечения, выраженности остеопороза). Этому вопросу я уделил особое внимание, поскольку часто задают вопрос: Бифосфонат или Пролиа? Или еще, с моей тз, непрофессиональное – в вашем состоянии только Пролиа поможет…

Спойлер: если у вас нет явных противопоказаний для бифосфонатов, то однозначно – БИФОСФОНАТ и рассмотрите ризендронат. Почему?

Лечение в течение 12-36 месяцев:

Исследования показывают, что препарат в это время только «набирает силу» и защищает только от рентгенологических переломов позвоночника. Никакая другая частота переломов не уменьшается в строго доказательной манере. При этом в этот же период частота ОТМЕНЫ препарата из-за побочных явлений по сравнению с плацебо остается на отметке 6 случаев+ (надо сказать правду – оставаясь статистически недостоверной). Но в группе бифосфонатов в этом же горизонте времени УЖЕ есть явная защита от всех клинических переломов и частота отмены по побочным явлениям — 0.

Лечение больше 3 лет:

Вот тут Деносумаб (Пролиа) начинает эффективно работать по всем клиническим и рентгенологическим переломам, догоняя бифосфонаты. Чуть-чуть отставание есть, но несущественное и — четкий доказательный эффект. А вот в частоте побочных явлений и отказов от лечения он так же немного, но превосходит бифосфонаты. Поэтому в горизонте 3 лет и больше – Пролиа – это «бифосфонат» в другой упаковке.

Прекращение лечение Деносумабом:

А здесь все … не очень: замечен выраженный эффект отдачи – похоже, что торможение резорбции кости путем влияния на RANK(L) взаимодействие отзывается повышенной резорбтивной активностью у человека через 6 месяцев после отмены. Причем примерно в 2(!) раза. Это приводит к заметному росту переломов позвоночника после отмены препарата. Выхода два – либо применять препарат так долго, как может пациент (хоть 10 и более лет, и этот момент надо обговаривать с пациентом изначально), либо через 6 месяцев после последнего укола начать применять бифосфонаты, чтобы сдержать эффект отдачи.

Вопрос: при всех прочих равных – зачем Деносумаб нужен? Ответ один – это тот препарат, который показывает весьма сходный с бифосфонатами эффект, если…

1. Вы НЕ ПЕРЕНОСИТЕ бифосфонат индивидуально;
2. Есть противопоказания к применению бифосфонатов (см. выше);
3. Если вы не хотите принимать золендроновую кислоту из-за боязни гриппоподобного синдрома;
4. Собственное желание по кратности дозирования и вас устраивает максимум эффекта с 3-го года применения.

Итого: если не подходит бифосфонат, а что-то делать надо – Деносумаб. Никаких иных преимуществ он не имеет. Это вторая линия терапии и только.

Хотя нет, одно преимущество все же есть. И оно исходит из фармакокинетики препарата. Если в силу сочетанного применения Пролиа и, скажем, противоопухолевого средства разовьется редкое осложнение в виде некроза челюсти, то отмена Пролиа даст через 3-4 месяца восстановление резорбции в кости почти до начального уровня, а через 6 месяцев – восстановится полностью- некроз начнет уходить. С бифосфонатами все труднее – период полувыведения исчисляется сроком в 8-10 лет. Что точно потребует применения анаболических средств. Но исходя из того, что данное осложнение – очень редкое, такое преимущество – очень номинальное.

SERM (Selective Estrogen Receptors Modulators) – Ралоксифен.

Об этом препарате достаточно коротко, поскольку он имеет ограниченное применение при остеопорозе. Это обусловлено несколькими факторами:

• В постменопаузе у женщин препарат хоть и показывает умеренную активность по защите от переломов позвоночника (и только его), но его общая эффективность мала. К примеру, после анаболической терапии Ралоксифен совсем не может удержать достигнутый результат и МПК прогрессивно падает (а бифосфонаты и деносумаб держат);
• Препарат обладает защитной функцией в отношении инвазивного рака молочной железы, что и определяет его основную область применения: профилактика остеопороза у женщин с повышенным риском рака молочной железы (родственники, анамнез);
• Ралоксифен связан с повышенными случаями тромбоза вен конечностей, что тоже вызывает опасения на фоне других, более безопасных препаратов. Про приливы я промолчу, это уже «мелочи».

Итого: препарат исключительно для профилактики остеопороза на стадии остеопении. И только для целевой группы женщин с:

• высоким риском рака молочной железы ИЛИ
• высоким риском сердечно-сосудистого события.

В последнем случае Ралоксифен обладает хорошей особенностью – он никак не действует на миокард, в отличие от многих препаратов, которые вроде бы безопасны для сердца, но редко все же вызывают побочные явления, например, фибрилляцию предсердий. У Ралоксифена этого нет совсем, поэтому даже в группе риска по фибрилляции предсердий он может применяться.

Препараты эстроген/прогестагенов в настоящее время не являются препаратами выбора для лечения остеопороза из-за повышенных рисков рака молочной железы, инсульта, венозной тромбоэмболии. И под подозрением – потенциация стенокардии.

Анаболики: терипаратид, абалопаратид, росомозумаб.

Все эти препараты стимулируют остеобласты, а значит – продукцию кости. Остеообразующие препараты для лечения остеопороза увеличивают костную массу, восстанавливают микроархитектонику кости и снижают риск переломов скорее всего более эффективно, чем бисфосфонаты, что поднимает вопрос – а почему не их использовать на начальном этапе? Давайте разберемся.

Я дам некоторые данные и по абалопаротиду, и по росомозумабу, но имейте в виду, что эти препараты недоступны в ряде стран и появились на рынке только в 2017-2019 годах. К примеру, абалопаратид (Tymlos) – дешевле и мощнее терипаратида, но до сих пор недоступен в Канаде. А Европейская Комиссия одобрила абалопаратид (Elandynos) только 19 декабря 2022 года. В РФ недоступен как абалопаратид, так и росомозумаб.

Поэтому эталонным препаратом сравнения будет Терипаратид (Форстео / Forteo). Напомню, что терипаратид – это синтетический пептид, состоящий из первых 34 аминокислот нативного паратгормона щитовидной железы. И хотя это «обрезанная» цепочка натурального ПТГ (паратгормона) – он действует на рецепторы ПТГ1, вызывая все эффекты человеческого ПТГ.

Как известно, повышенные концентрации ПТГ мобилизуют кальций, я неоднократно уже писал, что триггером для натурального ПТГ является уровень кальция в организме. Вот просто примите: кальций крови начинает падать – ПТГ начинает расти – именно он восстанавливает кальций до «уровня». Как это происходит – здесь.

Одним из путей восстановления кальция является его мобилизация из костей – он вымывается из кости, способствуя остеомаляции. Но, и это важно, — небольшие повышения ПТГ на отрезке времени 2-3 года показывают бОльшую стимулирующую роль на остеобласты (остеосинтез), чем на деминерализацию, способствуя положительной динамике МПК. А вот большИе концентрации и длительное воздействие все-равно приводят к тому, для чего ПТГ и существует – вымыванию кальция из кости. Отсюда первый вывод – применять аналоги ПТГ можно в разумной дозе и на коротком отрезке времени в 2-3 года (в идеале не более 2-х лет).

А вот одобренный в 2017 году в США и только что в Европе абалопаратид – это такой же «обрезанный» аналог ПТГ из 34 аминокислот, но с заменами в позициях 23-34, что… оставляет все эффекты ПТГ, но (!) уменьшает мобилизацию кальция из кости и ее резорбцию. Это дает возможность поднять однократную дозировку до 80 мкг в день по сравнению с 20 мкг терипаратида, значительно повысив силу анаболического эффекта. И при этом (!) стоимость препарата ниже…

Что терипаратид, что абалопаратид применяются 1 раз в день подкожно. Выпускаются в виде ручек, заполненных препаратом на 28 дней (терипаратид… почему не 30???) и 30 дней для абалопаратида. Терипаратид надо хранить в холодильнике, абалопаратид – при комнатной температуре.

Ромосозумаб – это моноклональное антитело к склеростину. Склеростин, как медиатор взаимодействия между клетками костного скелета – достаточно интересное вещество, продуцируемое остеоцитами. Он обладает широким спектром действия, при этом может менять свои мишени (подробно это все рассмотрено в механизмах действия препаратов). Важно знать, что торможение склеростина стимулирует костеобразование, но этот эффект ослабевает в течение года. Поэтому курс лечения ромосозумабом: 2 одновременных подкожных укола общей дозой 210 мг 1 раз в месяц – 12 месяцев. И все, окончание курса. Что немаловажно – уколы должен делать врач! В отличие от всех остальных препаратов для домашнего использования пациентом.

Все 3 препарата – это высокотехнологичные и достаточно дорогие средства, а каков их эффект, к примеру, по сравнению с бифосфонатами? Можно сравнивать действие этих классов через плацебо, можно метаанализом, охватывающим, к примеру, ПТГ препараты-бифосфонаты, а можно по конкретным препаратам: терипаратид – ризендронат. Все эти исследования доступны и достойны отдельных публикаций. Я лишь подчеркну крайне важные, на мой взгляд, выводы:

• Терипаратид и абалопаратид практически не применяются дольше 3-х лет (Ромосозумаб строго 1 год), а в практической медицине их терапевтическое окно колеблется между 12-24 месяцами применения. Обращаю внимание, что оба препарата (терипаратид и абалопаратид) начинают показывать свой эффект на НЕВЕРТЕБРАЛЬНЫЕ переломы с 9-10 месяца (ну не расходятся кривые Каплана-Мейера до этого срока и все тут) применения, поэтому тактика, к примеру, в 6 месяцев лечения – принципиально неверная. Хоть 1 год надо.
• Все 3 анаболических препарата после отмены «теряют» ВЕСЬ накопленный эффект в течение 2-3 месяцев (!). Поэтому строго обязательно требуют поддерживающей терапии бифосфонатами или деносумабом в горизонте хотя бы 2 лет, иначе – «деньги на ветер».
• По эффективности через Плацебо по влиянию на клинические переломы позвоночника Терипаратид превосходит бифосфонаты в 2 раза (это много!), превосходя их также и по радиологическим переломам. При этом влияние на переломы бедра есть, но уже не такое выраженное и что важно для травматологов — МПК дистального отдела лучевой кости и диафиза лучевой кости фактически снижалась при применении терипаратида.
• Если сравнить данные крупных исследований: VERO, ARCH, FRAME, ACTIVE(Ext), PFT – то терапия анаболиком с последующим переходом на бифосфонат (или деносумаб) – это самое лучшее, что можно придумать по скорости и получаемому эффекту ПРЕЖДЕ ВСЕГО ДЛЯ ПОЗВОНОЧНИКА, но и для бедра в том числе. При этом надо все же индивидуализировать тактику в конкретных случаях: к примеру, head to head Деносумаб – Терипаратид показывает лучшую эффективность по МПК в шейке бедренной кости Деносумабом, но снижение МПК бедра при нормальной для позвоночника – все же редкое явление.
• При сравнении конкретных препаратов, а я приведу наиболее значимый пример: Терипаратид — Ризендронат, опять же по позвоночнку – преимущество Терипаратида таково, что некоторые специалисты говорят просто: «Много раз, когда я смотрю на это, мне кажется, что я сравниваю лекарство с плацебо». Но, отвлекаясь от позвоночника и справедливости ради, по всем другим переломам преимущество не такое выраженное. Такая же ситуация и в паре Ромосозумаб-Алендронат: первый ЗНАЧИТЕЛЬНО эффективнее.
• Хорошо, а если подвести совокупный итог и провести метаанализ – есть ли что-то лучше бифосфонатов по рискам заполучить новый перелом в течение 3 лет? Да, ответ прост: самый лучший выбор – последовательная терапия Ромосозумаб -> бифосфонат; второй вариант: абалопаратид, третий: терипаратид. Они превосходят бифосфонаты.

Вроде бы можно и точку поставить. И для себя понять: да, есть дорогущие препараты, которые показывают огромный эффект для позвоночника и более умеренный для остального скелета. Но из-за их цены и некоторых побочных явлений ( чуть ниже об этом), а так же сомнительной экономической целесообразности их применения в группах с низким/умеренным риском переломов (там и дешевых бифосфонатов хватает с хорошим общим эффектом) – применение этой группы обосновано ТОЛЬКО для групп людей с ВЫСОКИМ риском переломов. Кто это?

1. Хрупкий перелом в анамнезе пациента после 50-ти лет и Т-критерий менее -2.5;
2. Т-критерий денситометрии менее -3.0;
3. Множественные хрупкие переломы, включая рентгенологические;
4. Сопутствующие заболевания / медикаменты (СД 2 типа, применение глюкокортикоидов, антиревматоидных средств) и низкая костная масса с Т-критерием -1 : -2.5: рассмотреть возможность применения после рентгена позвоночника или после FRAX NOGG системы описанной в предыдущей публикации (уровень очень высокого риска).

А что с безопасностью этих современных препаратов? В целом все 3 анаболика переносятся хорошо. Но у абалопаратида и терипаратида, как потомков ПТГ, надо следить за уровнем кальция – сохраняется настороженность гиперкальциемии и камнеобразования в почках, отмечаются случаи гипотензии и что более серьезно: запрещается их применение при метастазах в кости, опухолей костей, радиооблучения скелета и вообще других заболеваний скелета, кроме остеопороза. Все это из-за случаев остеосаркомы, наблюдаемой у крыс при длительном применении. У человека эта связь не обнаружилась, но рекомендация осталась (исследование Forteo Patient Registry связало более 75 000 пациентов, получавших терипаратид, с 42 государственными раковыми регистрами в США, что составляет более 93% населения страны, и ни один из 6180 случаев остеосаркомы в регистрах не соответствовал пациенту, которые получали терипаратид).

А Росомозумаб может «похвастаться» такими же бифосфонатными атипичными переломами бедра и состояниями остеонекроза челюсти. Редкими, но все же… Про небольшие реакции в месте введения при этом как-то уже и упоминать сложно. Но у росомозумаба есть одна особенность, которая до сих пор непонятна: в исследовании ARCH отмечался более высокий риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (сердечный приступ, инсульт и смерть от сердечно-сосудистых заболеваний) в течение первого года терапии ромосозумабом по сравнению с алендронатом. А вот по сравнению с плацебо этого не заметили. Алендронат защищает? На него не похоже. Этот вопрос в стадии изучения, но рекомендация по пациентам с текущими сердечно-сосудистыми заболеваниями: применение разрешено только в стадии компенсации и только после одного года от острого события (инфаркт, инсульт, декомпенсация).

Препараты кальцитонина: Миакальцик.

Еще совсем недавно этот препарат активно использовался для лечения остеопороза, поскольку является типичным препаратом антирезорбтивного действия, ингибируя активность остеокластов. И вот с ним как раз, как представителя гормона, усиливающего минерализацию кости – все понятно: это его нативная функция. Он может применяться как парентерально (подкожно, внутримышечно и внутривенно), так и в виде очень удобного назального спрея.

Длительный опыт применения препаратов кальцитонина обогатил нас следующими знаниями:

• Да, действительно, кальцитонин обладает лечебным действием в отношении остеопороза, это показывают все исследования этого препарата. Но вопрос всегда упирается в эффективность. А по эффекту прироста МПК на разных временных промежутках 12-24 месяца бифосфонаты оказались эффективнее. При этом в группах лечения кальцитонином результат серьезно варьировался недозозависимым образом, что само по себе вызывает вопросы индивидуальной реакции.
• Кальцитонин обладает обезболивающим действием при хрупких переломах как в парентеральной, так и в назальной форме применения 200Ед в сутки. Удивительная особенность этого класса препаратов до сих пор активно используется. Механизм действия не совсем понятен, но, похоже, что он стимулирует эндорфинную активность. При болевом синдроме и сопутствующем остеопорозе скорее всего лечение в течение короткого промежутка времени – 1-3, максимум 6 месяцев дает свои плоды. Безусловно с последующим переходом на другой препарат, например, бифосфонат.
• Но основная проблема длительного использования кальцитонина заключается в том, что увеличивается частота рака. Причем — различных видов по исследованиям, инициированных EMA (европейское агентство) и FDA (американское агентство). Указывается и на потенциацию определенных видов рака кожи, и рака простаты, и других локализаций. Безусловно – прирост небольшой, но он прослеживается при длительном применении (год-два и более), поэтому текущие рекомендации ограничиваются назначением этого класса препаратов на срок не более 6 месяцев и фактически – только при болевом синдроме. Для других случаев те же бифосфонаты – банально эффективнее.

В мой обзор вошли наиболее распространенные препараты для лечения остеопороза. Безусловно он не охватывает все средства, по которым можно написать отдельную публикацию – от витамина K2 до, к примеру, Рокальтрола или Бивалос (ранелат стронция). Эти и некоторые другие препараты обладают небольшой и противоречивой доказательной базой и зачастую – повышенными рисками сердечных и мозговых осложнений: инфаркт или инсульт. Взять хотя бы препарат Ливиал (тиболон), да – ограниченный эффект есть, но растет частота инсультов после 60-ти лет плюс подскакивает частота рака молочной железы. Может все же идти дорогой, которая хорошо известна и в подавляющем большинстве случаев безопасна?