разработан в Bayer. Первая регистрация: ЕС и Канада (профилактика венозной тромбоэмболии после эндопротезирования тазобедренного/коленного сустава) в 2008 г.  А в США — июль 2011 (та же ортопедическая профилактика). Это сделало ривароксабан первым одобренным в мире пероральным прямым Xa-ингибитором. Основные «вехи» Xarelto, которые сделали его широко известным в мире:

1. ROCKET—AF (2011, NEJM): у пациентов с ФП высокого риска (средний CHADS₂ ~ 3,5) ривароксабан не уступал варфарину по инсульту / системным эмболиям; внутричерепные и фатальные кровотечения — реже на ривароксабане. Появилась эффективная и более безопасная альтернатива варфарину.
2. EINSTEIN—DVT/PE: «single-drug» стратегия (15 мг 2 р/сут 21 день → 20 мг 1 р/сут) показала эффективность и упростила лечение ВТЭ (венозной тромбоэмболии) без парентерального «моста». Это был концептуальный сдвиг в ведении тромбозов.
3. COMPASS / CAD—PAD: низкая «сосудистая» доза 2,5 мг 2 р/сут + аспирин снизила МАСЕ на 24% (серьезные нежелательные явления со стороны сердца и головного мозга (Major Adverse Cardiac and Cerebrovascular Events) и с 2018 г. получила отдельное показание FDA — уникальное среди этого класса медикаментов.
4. В «остром коронарном» сегменте ATLAS ACS-2 TIMI-51 (низкие дозы ривароксабана) показал снижение событий — интересный контраст к неудаче программы апиксабана в ACS (хотя неудачей там апиксабан назвать нельзя – его полную дозу наслоили на двойную антитромбоцитарную терапию – «кровануть» при такой схеме может любой).

Все – 4 исследования, 4 удачи, ривароксабан в деле, и ВОЗ с 2019 года включает все ПОАК (ПерОральные АнтиКоагулянты, включая ривароксабан) в перечень жизненно необходимых лекарств — важный «знак зрелости» класса.

совместная разработка BMS+Pfizer. Эликвис выпущен позже, разработчики, по-видимому, учитывали ряд характеристик Ксарелто и пытались выпустить препарат лучше. Посмотрим, что из этого получилось. Первая регистрация: ЕС (май 2011) для профилактики ВТЭ после ортопедии, США — декабрь 2012 (предотвращение инсульта / системных эмболий при ФП). Ключевые РКИ:

1. ARISTOTLE (2011, NEJM): апиксабан был лучше (не только не хуже, как у Ксарелто, а лучше) варфарина по инсульту / системным эмболиям, вызывал меньше кровотечений и снижал общую смертность — один из самых «чистых» профилей среди ПОАК. Это исследование, как трамплин для входа Эликвиса на рынок.
2. APPRAISE-2 (ACS): программа досрочно остановлена из-за избыточных кровотечений на фоне двойной антиагрегантной терапии — контраст к успеху низких доз ривароксабана в ACS/CAD-PAD.

Давайте, я в 3 фразах соберу воедино эту всю историческую траекторию 2 препаратов:

1. Первые показания у обоих — ортопедия (профилактика ВТЭ), а «большие» исследования по мерцательной аритмии вышли почти одновременно (2011). Ривароксабан стартовал как «первенец класса» (Европа/Канада — 2008), апиксабан получил «триаду» преимуществ vs варфарина (инсульт/СЭ, кровотечения, смертность) в ARISTOTLE.
2. Сердечно-сосудистая профилактика за пределами ФП (мерцательной аритмии): у ривароксабана — уникальное «сосудистое» показание 2,5 мг 2 р/сут + аспирин при стабильном CAD/PAD (COMPASS, 2018 — одобрение FDA), чего нет у других ПОАК.
3. Популяции РКИ исторически «искажали» впечатление о профилях безопасности (ROCKET-AF заметно тяжелее по риску, чем ARISTOTLE), поэтому современное понимание сравнений опирается на head-to-head наблюдательные когорты, а не на «перечитывание» двух разных РКИ против варфарина.

Пока все отлично – оба препарата практически равнозначны, отлично работают в ортопедии и при мерцательной аритмии, у Ксарелто есть еще и уникальная дозировка 2,5 мг при поражениях периферических артерий и многососудистом поражении артерий сердца.

Что конкретного пациента склоняет к выбору Ксарелто? Да! Прием 1 раз в сутки. Эликвис надо принимать 2 раза в сутки и никак по-другому. Но в этом есть свои плюсы и минусы. Ксарелто при приеме 1 раз в сутки обладает значительной первоначальной амплитудой концентрации, которая к концу 24-часового интервала резко падает. Именно этот момент обсуждается, когда говорят о профиле безопасности препарата по кровотечениям. Более того – нормальная доступность препарата обеспечивается принятием Ксарелто во время еды. Примете натощак или через 2 часа после еды – к концу 24-часового интервала вы рискуете остаться без защиты.

Эликвис принимается 2 раза в сутки, обеспечивая плавную концентрацию препарата. Прием таблетки не связан с пищей – как хотите: натощак, с едой или после. И прежде, чем перейти к профилю безопасности препаратов по кровотечениям, я укажу ряд клинических состояний/особенностей применения, которые малоизвестны:

• По еде – озвучил выше: Ксарелто обязательно с едой, Эликвису все-равно. Но из этого правила вытекает одно последствие после ортопедических операций: возращение на ПОАК или инициация для профилактики с Ксарелто – нужна еда. А человек после операции просто может не есть.
• Хочется сказать для ситуации выше – в зонд! И это будет правильно. И здесь надо понимать 2 вещи. Оба препарата можно дробить (да-да, хоть инструкция это и запрещает, можно!). Но Ксарелто всасывается в желудке, очень не любит тонкую кишку, а вот Эликвису почти все равно. Поэтому если зонд в желудке – все ок, если за ним… упс, Эликвис лучше.
• При ХБП – да, все понятно, редукция доз, но Эликвис получше из-за ровной концентрации, независимости от еды и он просто лучше изучен при тяжёлой ХБП/диализе.

Оба препарата критически зависят от функциональности насоса P-glycoprotein и цитохрома CYP3A4. Но Ксарелто сильнее и порой критически сильнее зависит от их функциональности. Поэтому совместное использование с медикаментами, влияющими на P-glycoprotein приводят к клинически значимым последствиям. Укажу важнейшие:

• Нельзя сочетать с Кетоконазолом (противогрибковые), Ритонавиром (антиретровирусные), Карбамазепином, Фенобарбиталом, Рифампицином, Рифабутином, зверобоем;
• Кларитромицин – очень критичен для Ксарелто (избегать), у Эликвиса допустима редукция дозы;
• Амидарон, дронедарон, дилтиазем, верапамил, эритромицин, флуконазол, циклопспорин, грэйпфрут (сок): Эликвис без коррекции, Ксарелто – если СКФ нормальная – допустимо, если снижена – рассмотреть альтернативу в виде Эликвиса (или менять терапию);
• Аспирин, НПВС, двойная антитромбоцитарная терапия – усиление кровотечений, у Ксарелто риск по ЖКТ кровотечениям обычно выше. Повод добавить ИПП;
• Антидепрессанты СИОЗС – не контриндикация, но повод добавить ИПП из-за риска микрокровотечений.

И, наконец, главное – а на каком препарате больше кровотечений? Напомню, что по Ксарелто: в США в 2019 г. производители урегулировали более 25 000 исков по кровотечениям (сумма $775 млн). По Эликвису урегулирования споров не было. С одной стороны – ну бывает. Давайте глянем глубже.

Прямых исследований между Ксарелто и Эликвисом нет, да и, скорее всего, не будет – это просто не заведено в фарминдустрии, каждый получает свою долю пирога. Но сеть непрямых сравнений и очень крупные real-world когорты (включая ARISTOPHANES и последующие работы) довольно последовательно показывают: на апиксабане (Эликвис) — меньше крупных кровотечений (особенно ЖКТ и внутричерепных), при сопоставимой эффективности по инсульту/СЭ. Это не просто «фикция из-за разных РКИ» — тренд подтверждён вне ARISTOTLE/ROCKET-AF. Ниже — по пунктам и с источниками.

1. ARISTOPHANES (объединённые Medicare+коммерческие базы США; >500 тыс. пациентов): апиксабан ассоциирован с более низким риском крупных кровотечений по сравнению с ривароксабаном при схожей профилактике инсульта/СЭ
2. Многочисленные реальные когорты 2017–2024 гг. подтверждают тот же сигнал: у апиксабана — более благоприятная безопасность vs ривароксабан (особенно по ЖКТ-кровотечениям), при сопоставимой эффективности по ишемическим событиям. Примеры: обзоры/мета-анализы и когорты Van Ganse 2020; Zhu 2021; Rutherford 2020; Deitelzweig 2017/2020/2021 и др.
3. Пациенты повышенного риска и хрупкие группы. Картина та же: ниже риск больших кровотечений на апиксабане vs ривароксабан (при схожей эффективности).
4. Специальные когорты. В национальном исследовании у пациентов с циррозом и ФП инициаторы ривароксабана имели больше больших кровотечений, чем инициаторы апиксабана (HR ≈ 1,47; +33/1000 пациенто-лет), без разницы по ишемии/смерти. Это хороший «стресс-тест» сигнала безопасности.
5. ЖКТ-кровотечения. Сетевой мета-анализ показал, что стандартные дозы апиксабана ассоциированы с меньшим риском крупных ЖКТ-кровотечений, чем ≥15 мг/сут ривароксабана.

• Если у пациента высокий риск кровотечений/ЖКТ-кровотечения, пожилой возраст, хрупкость, полиморбидность, накопленная доказательная база поддерживает выбор апиксабана (Эликвис), как более безопасного при сопоставимой эффективности.
• Если же у пациента приоритеты смещены (напр., есть опасения по приверженности к двукратному приёму), ривароксабан (Ксарелто) остаётся валидным вариантом, но риск крупных и ЖКТ-кровотечений будет выше по сравнению с апиксабаном — это важно обсудить при выборе.
• Если у пациента низкий риск кровотечений, то выбор – за пациентом.

Спасибо, что прошли весь путь через эту непростую тему.