Преамбула

Исследование REBOOT — крупнейшее РКИ (8438 пациентов, 109 центров в Испании и Италии), изучавшее эффективность бета-блокаторов после инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) > 40%. После медианы наблюдения 3,7 года не выявлено различий в первичном исходе — смерть от всех причин, повторный инфаркт или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (далее СН) между группами, которые принимали бета-блокаторы и без них: 22,5 против 21,7 событий на 1000 пациенто-лет (ОР 1,04; 95% ДИ 0,89-1,22; p=0,63). Отдельный, заранее запланированный субанализ по полу нашёл сигнал возможного вреда у женщин после ИМ (особенно при ФВ ≥ 50% и на более высоких дозах бета-блокаторов).

После выхода исследования появились публикации, спекулирующие выводами REBOOT, а порой фантастически неграмотно экстраполируя результаты РКИ на все аспекты применения бета-блокаторов (далее ББ). Давайте разберемся, что происходит и меняются ли «правила игры»?

Коротко про РКИ REBOOT

Исследование запланировано с целью изучения эффективности ББ после ИМ с сохранной фракцией выброса ЛЖ. Внимание, еще раз повторю: эффективность ББ только после ИМ с ФВ ЛЖ > 40%. Выводы этого исследования не относятся к пациентам на ББ и без предыдущего инфаркта, на терапии по поводу аритмий, экстрасистолий и тд. С удивлением встречаю вопросы пациентов (особенно женского пола) с желудочковыми экстрасистолиями, фибрилляциями предсердий, артериальной гипертензией в конце концов: так что мне отменять ББ, они же вредят?.. Это – результат хайпового вброса публикациями, где момент предыдущего Инфаркта Миокарда изящно обошли стороной, а «вину» ББ перенесли на все области применения.

Основная статья о REBOOT в NEJM показала «ноль-эффект» долгосрочных β-блокаторов после ИМ у пациентов без сниженной ФВ ЛЖ (ФВ > 40%). Субанализ по полу дал сигнал возможного вреда у женщин при ФВ ≥ 50%, но этот сигнал, на мой взгляд, пока гипотезогенерирующий и не должен в одиночку менять практику. Об этом подробнее далее.

А вот «правила игры» в целом могут измениться за счёт совокупности данных из 4 исследований (все исследования для пациентов после ИМ):

• REBOOT
• REDUCE-AMI (нейтральный результат по β-блокаторам)
• BETAMI–DANBLOCK (умеренно положительный результат по β-блокаторам)
• IPD-мета-анализ для пациентов с ФВ 40–49%, положительный результат по β-блокаторам.

Картина складывается такая: рутинно держать всех на β-блокаторе при сохранённой ФВ после ИМ не нужно; вероятная зона пользы — при «слегка сниженной» ФВ 40–49%. (PubMed, tctmd.com, American College of Cardiology)

Что именно показали работы

REBOOT (NEJM, 2025).
8 438 пациентов, ФВ > 40%, инвазивно леченный ИМ (STEMI/NSTEMI), OLE-дизайн с ослеплённой оценкой конечных точек, медиана наблюдения 3,7 года. Первичная комбинированная конечная точка, а именно: смерть, повторный ИМ, госпитализация по СН — без различий в группах с применением ББ и без них. Группа пациентов на ББ: HR 1,04 (95% ДИ 0,89–1,22). Отдельные компоненты — смерть, повторный ИМ, госпитализация по СН  также нейтральны. Эта работа явно подсвечивает тот факт, что пациенты после ИМ с сохранной ФВ, получающие ББ в рамках устоявшегося протокола лечения, не имеют лучших исходов по сравнению с пациентами не получающих ББ. (PubMed)

Субанализ REBOOT по полу (European Heart Journal в режиме Advance Article).
У женщин на β-блокаторах после ИМ— выше риск первичной конечной точки (смерть, повторный ИМ, госпитализация по СН): HR 1,45 (1,04–2,03). У мужчин такой закономерности не наблюдается HR 0,94 (0,79–1,13); p-interaction между полами=0,026 (что такое p-interaction ниже) . Сигнал вреда для женщин концентрировался при ФВ ≥ 50% (p-interaction≈0,03) и при более высоких дозах (p-interaction≈0,045). Авторы также отмечают, что женщины были старше, имели менее благоприятный профиль здоровья и реже получали сопутствующую оптимальную медикаментозную терапию. Одним этим можно объяснить повышенные риски для женщин в этом исследовании, кроме того не надо забывать физиологические подробности женского организма: меньший объем ЛЖ, более низкая скорость клубочковой фильтрации, что влияет на метаболизм и основное действие ББ. Абсолютные различия по скоростям событий у женщин на ББ — порядка ~30 vs ~21 случаев/1000 пациенто-лет без ББ (оценка по данным аннотации/релизов). (PubMed, CNIC)

REDUCE-AMI (NEJM, 2024).
При ФВ ≥ 50% — отсутствует снижение смерти/повторного ИМ на долгосрочных β-блокаторах по сравнению без них. Результаты применения ББ последовательно нейтральны, качество жизни — без выигрыша. (PubMed, PMC)

BETAMI–DANBLOCK (NEJM, 2025).
ФВ ≥ 40% — умеренное снижение серьезных нежелательных явлений со стороны сердца и головного мозга — МАСЕ (14,2% vs 16,3%; HR 0,85; 95% ДИ 0,75–0,98) в пользу пациентов на β-блокаторах, главным образом за счёт меньшего риска повторного ИМ; смертность — без явной разницы. В подгруппах эффект чуть сильнее при ФВ 40–49%. (tctmd.com)

IPD-мета-анализ (Lancet, 2025): ФВ 40–49%.
На уровне индивидуальных данных из REBOOT, BETAMI, DANBLOCK и CAPITAL-RCT — относительное снижение риска первичной конечной точки на ~25% в группе β-блокаторов для пациентов с умеренно сниженной ФВ = 40−49%; гетерогенности между исследованиями не выявлено. (American College of Cardiology, The Lancet)

Критический разбор

1) Внутренняя валидность REBOOT.
Дизайн — рандомизация «β-блокатор vs нет», ослеплённая оценка исходов. Сильные стороны: большой размер, современная когорта (инвазивная стратегия, статины/ДАТТ), длительное наблюдение. Слабые: открытая терапия (возможны различия/подходы в титрации, сопутствующей терапии и мониторинге), разнообразие препаратов β-блокаторов и доз (гетерогенность вмешательства), невысокая доля женщин (~19%). Несмотря на это, первичные конечные точки объективны, и основное «нулевое» заключение выглядит надёжно. (PubMed)

2) Женщины в REBOOT: насколько убедителен сигнал вреда?
– Это был заранее спланированный субанализ со статистически значимым тестом на взаимодействие (p-interaction ≈0,026- это такая штука, которая сравнивает подгруппы по коэффициентам  взаимодействия в Cox-модели статанализа и отвечает на вопрос – а мы ничего не напутали? Если p-interaction > 0 , мы ничего не напутали, и чем он больше – тем более значимое различие и мы уж наверняка ничего не напутали), что усиливает доверие, но: мощность в женской подгруппе ограничена (их много, но существенно меньше, чем мужчин), а клиническая разнородность женщин после ИМ (тип ИМ, размер инфаркта, MINOCA/SCAD, микрососудистая ишемия и т. п.) может влиять на «настоящую» модификацию эффекта и таких данных нет.
– Эффект концентрируется у женщин с нормальной ФВ (≥50%) и при более высоких дозах β-блокаторов. Это биологически правдоподобно: у пациентов женского пола с маленьким инфарктом и сохранённой насосной функцией чисто антиишемическое/антиаритмическое «ядро» пользы от β-блокаторов минимально, а брадикардия/гипотензия, снижение толерантности к нагрузке и метаболические эффекты — реальны; у женщин (в среднем меньшая масса тела, отличия по сердцу и СКФ, более частые побочные эффекты) риск «перетитрации» выше. Но конкретных доз и целевых ЧСС/АД из публикуемых кратких материалов мы не видим; градации «высоких доз» в открытом доступе не детализированы. Поэтому переводить это немедленно в дозовые рекомендации неоправданно. (PubMed)

3) Почему данные REBOOT и BETAMI–DANBLOCK «расходятся»?
Действительно, это заслуживает отдельного рассмотрения, потому что все говорят о нейтральности и даже вреде ББ для женской популяции после ИМ в REBOOT, но забывают о положительном эффекте этих же ББ в исследовании BETAMI–DANBLOCK. Почему?
Дело в том, что композиции конечных точек различаются. Как? А вот смотрите:

— REBOOT: первичная конечная точка = смерть, нефатальный реинфаркт или госпитализация по СН. Инсульт и AV-блок фигурировали как safety и вторичная точка, не в композите.
— BETAMI–DANBLOCK: первичная конечная точка = смерть, новый ИМ, неплановая реваскуляризация, ишемический инсульт, СН или злокачественные желудочковые аритмии (в DANBLOCK протокольно также «реанимированная остановка сердца»). Escardio PubMed ClinicalTrials

BETAMI–DANBLOCK шире: включает «процедурно-зависимый» компонент (неплановая реваскуляризация), инсульт и аритмии — это повышает частоту событий и чувствительность композита к антиишемическому эффекту ББ. REBOOT гораздо УЖЕ и состоит из «твёрдых» исходов (смерть/ИМ/госпитализация по СН). Это само по себе может давать бóльший шанс на «положительный» результат в BETAMI–DANBLOCK и «нейтральный» — в REBOOT.

Если коротко: REBOOT тестировал пациентов в гораздо более узком диапазоне, «жёсткий» композит — смерть/ИМ/госпитализация по СН и получил ноль; BETAMI–DANBLOCK — более широкий MACE (добавлены реваскуляризация, инсульт, злокачественные аритмии, инцидентная СН) и увидел выигрыш, главным образом за счёт меньшего числа повторных ИМ. Это одна из ключевых причин, почему заголовочные выводы у этих исследований различаются.

На общем фоне согласуется одно: чем ниже ФВ, тем вероятнее польза, что отражено и в IPD-мета-анализе для ФВ 40–49%. Для ФВ≥50% — «нейтрально» (или, по женскому субанализу REBOOT, потенциально неблагоприятно).

4) «Игра меняется»  — да или нет?
– Да, для общей практики при ФВ≥50% накопилась критическая масса данных «против рутины»: REDUCE-AMI нейтрален, REBOOT нейтрален, BETAMI–DANBLOCK даёт умеренный эффект, но не на смерти, и абсолютные разницы малы. Итог — не начинаем «автоматом» и пересматриваем необходимость у уже принимающих, если нет другой первичной причины (стенокардия, тахиаритмии, АГ, мигрень и т. п.). Это уже отражено в обновлении рекомендаций ACC/AHA по хронической коронарной болезни (2023): после 1 года — только при ФВ≤50% или другим показаниям для ББ. (American College of Cardiology, PMC)
Но подождем скорых рекомендаций ACC/AHA в ноябре 2025 года. Наверняка, они обратят внимание на выводы Мадридского конгресса 2025.
– Для женщин с ФВ≥50% и без других показаний: сигнал REBOOT убедительно подсвечивает проблему, но пока недостаточен для категоричного запрета. Нужна репликация/согласованная оценка доз, достигнутых ЧСС/АД, фенотипов ИМ у женщин. Пока разумно: избегать «жёсткой» титрации, тщательно отслеживать переносимость, и при отсутствии клинической нужды — не назначать/деэскалировать.

5) Безопасность и «тонкие» сигналы.
В REBOOT отмечены тренды к большему числу инсультов при β-блокаторах (HR ~1,50; ДИ 0,90–2,49) — статистически незначимо, но идея потенциального вреда при «переторможенной» гемодинамике у низкорисковых пациентов выглядит убедительно. Это ещё один аргумент в пользу индивидуального подхода и дозирования ББ.

Практические выводы для клинических случаев

1. ФВ≥50%, нет другой причины для ББ: не начинать рутинно; у уже принимающих — пересмотреть через 6–12 недель стабильности, особенно при брадикардии/гипотонии/усталости; у женщин — порог/решение для отмены без нужды — ниже/агрессивнее. (PubMed)
2. ФВ 40–49%: разумная зона вероятной пользы; при отсутствии противопоказаний — оставить/начать и мягко титровать, контролируя ЧСС/АД и переносимость. (The Lancet)
3. Всегда назначать при других явных показаниях: симптомная стенокардия, тахиаритмии (ФП с частым ответом, ЖЭС/ЖТ), АГ, пост-ЧКВ с ишемией и т. п. — логика не изменилась.
4. Женщины: избегать высоких доз «по шаблону», старт с низких, титрация по симптомам/ЧСС/АД; если показаний нет и ФВ≥50%,  — не назначать. Не делать далеко идущих выводов о «вреде ББ у всех женщин» — сигнал требует подтверждения: репликация женского сигнала в других РКИ/регистрах с детальной фармакометрией (препарат ББ, дозы, экспозиция, достигнутая ЧСС/АД), стратификацией по фенотипам ИМ у женщин (MINOCA/SCAD/microvascular).

Итоговое мнение

• Да, REBOOT — крупный и качественный нейтральный РКИ, который вместе с REDUCE-AMI смещает практику от «автоматических» β-блокаторов после ИМ при сохранённой ФВ.
• Для женщин: сигнал неблагоприятного эффекта заслуживает внимания, но пока не тянет на смену рекомендаций сам по себе — осторожность и индивидуализация вместо абсолютов.
• Меняем правила игры? Для общей стратегии — скорее «да, по сумме данных»; для женской подгруппы — «пока рано», нужны подтверждения и дозовые/фенотипические детали.